Ю.В. Подпружников, В.Н. Шестаков
1 – Национальный фармацевтический университет, 61168, Украина, г. Харьков, ул. Валентиновская, 4
2 – ФБУ «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик», 109044, Россия, г. Москва, Лавров переулок, 6
1 – National Pharmaceutical University, 4, Valentinovskaya str., Kharkov, 61168, Ukraine
2 – Federal Budget Institution «State Institute of Drugs and Good Practices», 6, Lavrov per., Moscow, 109044, Russia
E-mail: shestakov@gilsinp.ru
Резюме. Проведен обзор информации о результатах GMP-инспектирования и основных выявляемых несоответствиях. Установлено, что в сфере инспектирования фармпредприятий остаются нерешенные проблемы с интерпретацией выяв-ленных несоответствий, т.е. с объективным (унифицированным, стандартизованным) присвоением этим несоответстви-ям того или иного уровня критичности, что, в свою очередь, влияет на регуляторные решения. Указанные проблемы ак-туальны не только для GMP-инспекций стран ближнего зарубежья, но и для других инспекций (как входящих в PIC/S, так и не входящих в эту организацию). Предложено создание унифицированной процедуры присвоения уровня критич-ности с последующей доработкой этого документа и его апробацией в международном масштабе. Для обработки, ран-жирования и обобщения результатов инспектирования авторами впервые использован анализ Парето. Результаты такого анализа позволяют расставить правильные приоритеты при планировании и проведении GMP-инспекций, а для предпри-ятий – рационально использовать ресурсы для устранения причин доминирующих проблем (критических несоответс-твий). Показано, что методология ранжирования выявленных несоответствий с первоначальной разбивкой их на опре-деленные категории и с последующей группировкой в отдельные блоки перспективна, но нуждается в дальнейшем раз-витии и усовершенствовании.
Ключевые слова: надлежащая производственная практика, инспектирование производств, несоответствия, риск-анализ.
ВВЕДЕНИЕ
Инспектирование является ключевым элементом в процессе оценки соответствия предприятий требованиям надле-жащей производственной практики (GMP). Практически любая инспекция предприятия-производителя лекарственных средств (ЛС) выявляет те или иные несоответствия/нарушения требований GMP, которые отражаются в отчете об ин-спектировании и являются основой для дальнейших регуляторных действий (решения о выдаче сертификата GMP или об отказе в его выдаче, распоряжении об устранении несоответствий/нарушений, приостановлении или аннулировании лицензии, запрещении производства и проч.). В практике инспекторатов GMP в регуляторных органах стран-членов ЕС, а также органов, которые входят в международную систему сотрудничества фармацевтических инспекций (PIC/S), при-нято все обнаруженные несоответствия требованиям GMP делить на три уровня по степени их значимости (т.е. «тяжес-ти»): «критические», «существенные» и «прочие» [1, 2]. Аналогичная градация выявляемых несоответствий рекомендо-вана ВОЗ [3], такой же подход к классификации несоответствий предполагается использовать в рамках общего рынка ЛС государств-членов ЕАЭС [4].
Под критическим несоответствием понимается несоответствие, которое вызывает или приводит к существенному риску производства ЛС, опасного для здоровья и жизни человека. Наличие в отчете об инспектировании хотя бы одного кри-тического несоответствия обычно влечет за собой вывод о несоответствии GMP производственного участка либо пред-приятия в целом (если данное несоответствие касается всего предприятия).
Существенное несоответствие – это некритическое несоответствие, которое:
– привело или может привести к производству ЛС, не соответствующего документам регистрационного досье данного ЛС;
– указывает на существенное отклонение от правил GMP;
– указывает на существенное отклонение от требований иных нормативных правовых актов в сфере обращения ЛС;
– указывает на неспособность производителя ЛС осуществлять серийный выпуск ЛС однородного качества или неспо-собность уполномоченного лица организации-производителя выполнять свои должностные обязанности;
– является комбинацией несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но которые в со-вокупности представляют существенное несоответствие и должны объясняться и фиксироваться в качестве такового.
Наименее опасное, «прочее», несоответствие – это несоответствие, которое не может классифицироваться как критичес-кое или существенное, но указывает на отклонение от установленных правил GMP [1, 2, 4].
Интерпретация выявленных несоответствий
В связи с большой значимостью уровней критичности обнаруживаемых несоответствий очень важна унификация ме-тодологии, которая применяется при классификации несоответствий, а также при отнесении тех или иных нарушений к конкретному уровню критичности. К сожалению, в сфере GMP-инспектирования остаются нерешенные проблемы с ин-терпретацией выявленных несоответствий, т.е. с объективным (унифицированным, стандартизованным) присвоением этим несоответствиям того или иного уровня критичности, что, в свою очередь, влияет на регуляторные решения. Ука-занные проблемы актуальны не только для GMP-инспекций стран ближнего зарубежья, но и для других инспекций (как входящих в PIC/S, так и не входящих в эту глобальную организацию). Известен лишь один документ, стандартизующий присвоение того или иного уровня критичности типичным несоответствиям GMP, которые выявляются в процессе ин-спекции фармпроизводства [5]. Этот документ разработан и используется GMP-инспекторатом Канады и по своему ста-тусу является внутриинспекционной стандартной операционной процедурой (СОП). При всей полезности этого до-кумента отметим, что он не лишен недостатков: так, в ряде пунктов СОПа предусмотрена возможность повышения уровня критичности, что увеличивает субъективизм оценки. Кроме того, добавляется новая составляющая оценки – кри-тичность самих выпускаемых ЛС, которая, в свою очередь, состоит из трех уровней и добавляет элемент неопределен-ности в присвоение уровня критичности обнаруженных нарушений. Для выработки унифицированных подходов к ин-терпретации несоответствий GMP и стандартизации присвоения уровня их критичности в 2013 году в рамках PIC/S была создана специальная рабочая группа из представителей регуляторных органов разных стран [6]. Задача рабочей группы – выработать подходы к решению указанной проблемы, которая на сегодняшний день остается нерешенной.
Второй, не менее важной проблемой в сфере подтверждения соответствия требованиям GMP является проведение ана-лиза и обобщения выявленных несоответствий требованиям GMP. При этом есть смысл анализировать количество как несоответствий, разбитых на уровни критичности, так и общее количество выявленных нарушений. Как показывает ана-лиз профильной литературы, для рациональной статистической обработки выявленных несоответствий есть смысл ру-ководствоваться не отдельными пунктами, главами или приложениями GMP, а разбить все недостатки на отдельные ка-тегории с дальнейшей возможностью их группировки в соответствующие блоки. Второй путь предпочтительнее, пос-кольку то или иное требование GMP зачастую входит в несколько пунктов, глав и приложений GMP, что затрудняет ста-тистическую обработку и выявление закономерностей в результатах инспекций.
Известен ряд публикаций с количественной характеристикой нарушений, выявленных в процессе инспектирования предприятий-производителей ЛС различными регуляторными органами. В публикации [7] приводится статистика ос-новных несоответствий, выявленных Европейским агентством по оценке медикаментов (в настоящее время оно называ-ется Европейским медицинским агентством – ЕМА) в процессе инспектирования предприятий в период 1995–2005 гг. В этой публикации все возможные GMP-несоответствия разбиты на 40 категорий, приводится также процент выявленных несоответствий каждого уровня критичности по каждой из категорий. ЕМА указывает, что сама методология разбивки на категории была разработана MHRA – регуляторным Агентством по медикаментам и продукции здравоохранения Ве-ликобританиии. Примерно такой же подход был использован для анализа несоответствий, выявленных ЕМА при ин-спектировании производителей ЛС в 2006 году [8]. Некоторые статистические данные по проведенным GMP-инспекци-ям публикуются в Украине, но в отношении данных, которые можно использовать для дальнейшего анализа, представ-ляет интерес лишь публикация [9].
Регулярные отчеты с анализом выявленных GMP-несоответствий публикует MHRA [10–12]. Следует отметить, что именно агентство Великобритании зачастую является создателем нормативной и методической базы GMP на европей-ском континенте и в масштабах всех регуляторных органов-членов PIC/S. Это и неудивительно, учитывая как то, что именно с Великобритании началось внедрение GMP в Европе, так и то, что текст этих европейских правил в виде «Оранжевой книги» также впервые был издан в Великобритании [13]. В отчетах MHRA о выявленных нарушениях в сфере GMP все несоответствия разбиты на 66 категорий, которые, в свою очередь, объединены в 8 групп. Проводится анализ как наиболее часто выявляемых критических несоответствий в разрезе установленных категорий, так и анализ общего числа выявляемых несоответствий.
В 2011 году в Кейптауне (ЮАР) состоялся семинар PIC/S, посвященный надлежащей практике фармацевтических ин-спекторатов. Перед проведением семинара всем членам и наблюдателям PIC/S был разослан опросник с целью проведе-ния глобального анализа несоответствий, выявляемых GMP-инспекциями. По результатам полученных ответов все дан-ные были обработаны, обобщены и опубликованы авторами в [14]. В публикации отмечается, что при проведении ана-лиза была использована разработанная MHRA разбивка всех несоответствий на категории и группы.
Как видно из приведенной выше информации, проблема обобщения и анализа данных о выявленных в процессе GMP-инспектирования несоответствиях является актуальной. Такой анализ может служить основой для планирования инспек-торских действий, установления приоритетов в GMP-инспектировании, материалы такого анализа целесообразно ис-пользовать для обучения инспекторов и усовершенствования их навыков. С точки зрения промышленности такой анализ дает возможность усовершенствовать фармацевтическую систему качества на предприятии, сосредоточить усилия пред-приятия на устранении наиболее значимых несоответствий, улучшить степень соответствия требованиям GMP и таким образом в конечном итоге увеличить безопасность пациента.
Наиболее эффективным и современным методом, используемым для анализа, установления тенденций и обобщения вы-являемых несоответствий требованиям GMP, является риск-анализ; подобного до настоящего времени сделано не было. Настоящая публикация посвящена проведению риск-анализа выявляемых несоответствий в сфере GMP, что, учитывая вышеизложенное, несомненно является актуальным.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исходя из целей настоящей работы, объектами наших исследований были несоответствия, которые выявляются в про-цессе GMP-инспекций предприятий-производителей ЛС. При этом использовались данные из открытых источников о результатах инспекций, проведенных GMP-инспекторатами EMA, MHRA, Гослекслужбы Украины и других регулятор-ных органов, входящих в PIC/S. В качестве методов были использованы структурно-логический метод и основные ме-тоды описательной статистики (анализ Парето). Для проведения вычислений, дальнейшего анализа и представления его результатов была использована программа Excel®.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Рассмотрим описанные в [7] несоответствия, выявленные ЕМА в результате проведения 435 инспекций за десятилетний период (1995-2005). В ходе инспекций было выявлено 9465 несоответствий, из них критических – 193 (2%), существен-ных – 989 (10%) и прочих – 8283 (88% от общего числа несоответствий). Как было указано выше, наибольший интерес представляет анализ именно критических несоответствий (таблица 1) и их распределение по различным категориям. Применим к данным несоответствиям анализ Парето, т.е. рассчитаем, какие критические несоответствия дают наибольший вклад в общее количество нарушений, т.е. являются наиболее значимыми. Для этого определим, какие из наруше-ний дают кумулятивный процент, превышающий 80% (именно эта цифра является граничной в соответствии с класси-ческим вариантом анализа Парето [15]). Как видно из расчетов, наиболее проблемными (их кумулятивный процент сос-тавляет более 80%) являются первые 12 категорий в сфере GMP, приведенные в таблице: конструкция и обслуживание помещений; потенциальная микробная, а также физическая/химическая контаминация; документация, описывающая процедуры и элементы системы качества; валидация процессов и проведение их в надлежащих условиях; соблюдение гигиенических требований, требований к технологической одежде и обучение персонала; контроль и мониторинг внут-рипроизводственной среды; обеспечение стерильности, а также конструкция и обслуживание оборудования. Исходя из концепции Парето, причин этих несоответствий всего около 20%, и если направить свои усилия на устранение именно этих причин, то эффективность такой работы будет очень высокой и предприятия смогут избавиться от 80% указанных ниже проблем (критических несоответствий).