Под технологической документацией понимаются документы, используемые на предприятии фармацевтической отрасли для ведения производства и документирования действий, относящихся к выработке конкретных серий продукции, а также описание технологии, включённое в регистрационное досье. В данном материале понятия технология, технологическая документация включают пропись или рецептуру, т.е. качественный и количественный состав на серию, описание технологического процесса и используемого оборудования, а также все сопутствующие виды контроля качества в производстве конкретного препарата.
Документация по GMP – общие соображения
Внедрение правил GMP в некоторых странах сопровождалось критикой самой концепции GMP со стороны отдельных специалистов. В этой связи часто высказывалось мнение о том, что все требования в данной сфере сводятся к написанию документов, по большей части ненужных. Отсюда получили распространение шутливые расшифровки сокращения GMP: great mountain of paper (огромная гора бумаги) или give more paper (дайте больше бумаги) [1].
Вместе с тем виднейшие специалисты в области GMP высказывали на этот счёт противоположное мнение. Так, Дж. Шарп, автор британского стандарта по GMP (т.н. Оранжевое руководство, 1971 г.) в последующем в своих учебниках называл документацию ключевым фактором работы по GMP [2]. По мнению ряда специалистов здания, оборудование, инженерные системы и т.п. характеризуют лишь площадку, а не саму работу по GMP. Именно документация является видимой частью системы качества предприятия, ее опорной конструкцией. Соответствующие положения отражены и в российских правилах GMP [3].
Ознакомление с документацией составляет важную, а иногда и основную часть обследований по правилам GMP. По имеющимся сведениям инспекторы регуляторного органа США (FDA) могут тратить на эту работу до 80% времени, выделенного на проверку всего предприятия. При этом они руководствуются следующими принципами:
- Всё, что записано, должно быть сделано.
- Всё, что сделано, должно быть записано.
- Незадокументированные сведения это всего лишь сплетни.
- Задокументированную, но не подписанную информацию в части достоверности можно сравнить с надписью на заборе (граффити).
Такие подходы к инспектированию получили распространение и в других странах.
Работаем по Регдосье
Важнейшим принципом современных правил GMP, в т.ч. российских, является ведение производства в соответствии с требованиями регистрационных досье на конкретные препараты (Гл. 1 Фармацевтическая система качества). При этом следует учитывать, что в международной практике термины регистрационное досье, заявка или материалы заявки на регистрацию препарата, а также разрешение на сбыт нового препарата часто используются как синонимы. Причина в том, что в случае одобрения заявки все прилагавшиеся к ней материалы (регистрационное досье) считаются согласованными с регуляторным органом, иначе утверждёнными им [Следует уточнить, что сказанное касается только окончательной версии досье. Как известно, заявителю в процессе регистрации часто приходится дополнять или уточнять первоначально представленные материалы. Отсюда возникают различия между исходным (первоначальным) досье и его окончательной версией]. Аналогична ситуация в отношении заявки на лицензирование площадки. Соответственно заявитель обязан соблюдать все условия производства и контроля качества, отражённые в материалах заявки на регистрацию препарата и в досье на предприятие (на производственный участок).
Согласно Гл. 4 Документация Руководства по GMP Евросоюза [4] документы должны отвечать имеющим отношение к делу частям регистрационных досье, а также материалам заявки на лицензирование предприятия. При этом уточняется, что воспроизведение текстов в рабочих документах на основании исходной документации должно выполняться методом, исключающим ошибки (п. 4.2). В российских Правилах GMP эти требования отражены (п. 100), однако в менее чётких формулировках.
Отмеченная выше тесная связь правил GMP с системой регистрации препаратов отражает современную тенденцию объединения отдельных регуляторных механизмов в единую интегрированную систему качества, составные части которой поддерживают и укрепляют друг друга. С учётом этого, в ходе инспектирования по GMP, как правило, проверяется (на выборочной основе) соответствие реальных условий производства на площадке описанным в регистрационном досье лекарственного средства. При этом регистрационным материалам должны отвечать как используемое на площадке общее описание технологии (промышленный регламент, производственная рецептура и технологические инструкции, мастеркопия технологического документа и т.п.), так и документы, отражающие процесс выработки конкретных серий (записи, досье на серии).
Отечественные правила GMP в отношении документации содержат одновременно новые и старые ориентиры. С одной стороны, в соответствии с мировым опытом обязательно соответствие всех видов документов регистрационным досье (пп. 5, 13).
Вместе с тем, в отношении методов производства и контроля качества требуется наличие промышленного регламента (пп. 97, 115, 120). Это положение, сложившееся в советский период, закреплено в действующем российском законодательстве: 61-ФЗ, Гл. 45.
Напомним, что принятый в СССР порядок ведения технологической документации был приспособлен к условиям централизованного государственного управления созданием и производством лекарственных средств. Промышленные регламенты, а также формы используемых в производстве документов (технологических инструкций, маршрутных карт, операционных листов и т.п.) «спускались» предприятиям сверху в качестве обязательных требований. Правила GMP при этом не учитывались, поскольку отраслевые ведомства их не признавали. Практически отсутствовала процедура регистрации лекарственных средств в современном понимании этого термина. В связи с этим порядок допуска новых лекарств к пациентам не увязывался с условиями их производства.
В результате промышленные регламенты выполняли две функции. Они описывали обязательный порядок выполнения всех технологических, вспомогательных и контрольных операций. Они же служили исходными документами, на основании которых на предприятиях составлялись другие виды производственной документации.
Очевидно, что текущая ситуация в отечественном фармпроме совершенно иная. Во-первых, промышленные регламенты не утверждаются государством. Описание технологии нового, незарегистрированного препарата поступает на производство от её разработчика [В норме оно должно сопровождаться отчётом о разработке (Development Report или Technical Transfer Report). Оба материала рассматриваются и оцениваются производственниками. Крайне желательно участие будущего производителя в разработке технологии]. Во-вторых, в отрасли приняты правила GMP, гармонизированные с международными стандартами, касающиеся, в частности, требований к документации.
В-третьих, регистрационные материалы лекарственного средств, составленные в формате признанного в России в 2013 г. Общего технического документа (раздел 3.2.Р.3 Модуля 3), должны содержать достаточно подробное описание условий производства. В соответствии с мировой практикой в случае одобрения заявки это описание приобретает юридический статус и становится обязательным для предприятия.
Иначе говоря, в настоящее время исходной документацией для производителя по-прежнему является описание условий производства, полученное от разработчиков в виде регламента или в какой-либо иной форме, при необходимости доработанное на площадке. Именно этому тексту должны соответствовать описание условий производства в заявке и документы, отражающие порядок выработки конкретных серий. Вместе с тем с позиций государственного надзора и контроля статус официального норматива имеет уже не этот текст, но раздел Производство регистрационного досье препарата.
Как уже отмечалось ранее в публикациях [5], требования к содержанию используемого на площадке описания условий производства конкретного препарата в различных руководствах по GMP практически одинаковы (в российских правилах это пп. 115 и 116). Вместе с тем этот вид документов не получил единого общепринятого термина ни на международном уровне, ни в России. В зарубежных