ул.Дубининская, д.57, стр.1, 115054, Москва, Россия
info@regapharm.com

+7(499)517-95-23

Главная  >  Статьи  >  Регистрация воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов в ЕАЭС

Регистрация воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов в ЕАЭС

В Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) создана прочная методологическая основа для выведения на рынок воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов (ЛП). Поскольку концепции воспроизведенности и гибридности являются регуляторными и служат основанием для упрощенного доступа на фармацевтический рынок ЛП с установленной безопасностью и эффективностью, целесообразно подробно рассмотреть терминологию, критерии признания ЛП воспроизведенными и гибридными, проанализировать регуляторные условия разработки и регистрации таких ЛП, а также провести сравнительный анализ американских, европейских и евразийских правовых норм, регламентирующих вывод на рынок этих двух важных для здравоохранения категорий ЛП.

Авторы материала: Р.Р. Ниязов, Д.А. Рождественский, А.Н. Васильев, Е.В. Гавришина, М.А. Драницына, Д.А. Куличев
ООО «Центр научного консультирования»
Евразийская экономическая комиссия
Источник: Журнал «Ремедиум» № 7-8, 2018

Введение

Проблемы регулирования обращения воспроизведенных лекарственных средств неразрывно связаны с особенностями их разработки, регистрации и пострегистрационного жизненного цикла. Закономерности разработки и регистрации оригинальных лекарственных средств объективно заданы и основываются на установлении их профиля безопасности и эффективности, для обеспечения которого создается соответствующий процесс производства, стратегия обеспечения и контроля качества. Иными словами, в рамках разработки оригинального ЛП устанавливаются характеристики влияния ксенобиотика на организм человека, а также последствия такого влияния. При разработке воспроизведенного лекарственного средства решается другая задача. В этом случае важно создать такой процесс производства, который в отсутствие знаний обо всех нюансах технологии производства оригинального ЛП будет давать продукт, сопоставимый по влиянию на организм человека с оригинальным ЛП. Основная проблема этого подхода – определение критериев сопоставимости, в каких пределах и при каких условиях ее можно констатировать. Все эти вопросы привели к формированию различных концепций и подходов к признанию сопоставимости, которая в отношении воспроизведенных ЛП подтверждается с помощью подходов биоэквивалентности. В результате этого выделилась новая регуляторная группа ЛП, называемых гибридными, возникли концепции фармацевтической эквивалентности и альтернативности, стало ясно, что к биологическим препаратам подход воспроизведенности применим лишь ограниченно. Ограниченность подхода также имеет место, если речь идет о растительных, сложных небиологических, гомеопатических и некоторых других ЛП. Все эти вопросы с регуляторных позиций и будут рассмотрены в данной статье.

Термины и определения

Анализ проблемы целесообразно начать с рассмотрения определений, поскольку они закладывают основу регулирования и регистрации воспроизведенных лекарственных средств в ЕАЭС.

В определении биоэквивалентности упоминаются фармацевтически эквивалентные и фармацевтически альтернативные ЛП. Рассмотрим суть этих понятий.

Фармацевтические эквиваленты (pharmaceutical equivalents) – это ЛП в идентичных лекарственных формах, содержащие одинаковое количество идентичного действующего вещества, т. е. одинаковую соль или эфир одной и той же активной части молекулы действующего вещества, или – в случае лекарственных форм с модифицированным высвобождением, требующим создания резервуара или избытка, либо таких форм, как предварительно заполненные шприцы (в которых может варьировать остаточный объем) – которые доставляют идентичное количество действующего вещества в течение идентичного периода дозирования.

Фармацевтические эквиваленты необязательно содержат одинаковые неактивные ингредиенты. Фармацевтические эквиваленты должны удовлетворять идентичным фармакопейным или [в отсутствие соответствующих частных фармакопейных статей] другим применимым стандартам по подлинности, дозировке, качеству и чистоте, включая активность и в применимых случаях однородность содержимого, время распадаемости, и скорость растворения [1].

Идентичность лекарственной формы оценивается в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм, утвержденной Евразийской экономической комиссией (ЕЭК) [2]. Вместе с тем, согласно законодательству Европейского союза (ЕС), возможно признание идентичности воспроизведенного препарата и препарата сравнения по лекарственной форме, если форма их введения в определении Европейской фармакопеи совпадает [3].

Следует отметить, что данное определение, содержащееся в Правилах проведения исследований биоэквивалентности ЛП в ЕАЭС [1], взято не из документов ЕС, в большинстве своем лежащих в основе норм фармацевтического права ЕАЭС, а из регламентов Администрации по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA), поскольку американское определение является более полным и понятным [4].

Фармацевтически альтернативные ЛП (pharmaceutical alternatives) – это ЛП, содержащие одинаковую активную часть молекулы действующего вещества, или его предшественник (прекурсор) (необязательно в одинаковом количестве или лекарственной форме), либо одинаковую соль или эфир. Каждый такой ЛП в индивидуальном порядке удовлетворяет идентичным либо своим собственным соответствующим фармакопейным или другим применимым стандартам по подлинности, дозировке, качеству и чистоте (включая активность и в применимых случаях однородность содержимого, время распадения и (или) скорость растворения) [1].

Примерами фармацевтически альтернативных ЛП являются:

  • ЛП нифедипина с пролонгированным высвобождением по отношению к препарату нифедипина с немедленным высвобождением;
  • леветирацетам для приема внутрь и леветирацетам для внутривенного введения;
  • тенофовира дизопроксила фумарат в дозировке 300 мг и тенофовира алафенамид в дозировке 25 мг.

Отметим, что в последнем примере имеют место различия не только в солевых формах, но и в дозировках. Вместе с тем они проявляют примерно одинаковую биодоступность в месте своего действия, а именно в области ДНК-зависимой РНК-полимеразы вируса иммунодефицита человека внутри клетки, при этом из-за меньшей лекарственной нагрузки тенофовира алафенамид вызывает меньше нежелательных реакций. Приведенный пример еще раз подтверждает обоснованность определения биодоступности через место действия, а не через системную концентрацию [1].

Используемое в Правилах проведения исследований биоэквивалентности ЛП Евразийского экономического союза (далее – Правила изучения биоэквивалентности в ЕАЭС) определение воспроизведенного ЛП взято из статьи 10(2) Директивы ЕС 2001/83/EC о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения и гласит, что воспроизведенный ЛП, генерик – это ЛП, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и референтный ЛП, и биоэквивалентность которого референтному ЛП подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности [5].

Таким образом, в определении воспроизведенного ЛП фактически указан фармацевтически эквивалентный ЛП, поскольку воспроизведенный ЛП должен иметь одинаковый с референтным ЛП качественный и количественный состав действующих веществ и одинаковую лекарственную форму (что предполагает одинаковый путь введения), а также эквивалентную биодоступность. При этом подтверждать эквивалентную биодоступность разрешается разными методами, не ограничиваясь исключительно фармакокинетическими исследованиями.

Вместе с тем различия во вспомогательных веществах и профиле примесей также не должны негативно влиять на безопасность и эффективность. При регистрации лекарственного средства заявители обязаны предоставлять обоснование того, что различия во вспомогательных веществах и профиле примесей, если они имеют место, не значимы для терапевтической сопоставимости и биоэквивалентности воспроизведенного и референтного ЛП, а уполномоченные органы, в свою очередь, обязаны оценивать такие различия в свете всех научных знаний, которыми они располагают [3].

Далее определение воспроизведенного ЛП постулирует, что различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются [5].

Таким образом, ряд фармацевтически альтернативных ЛП также могут быть воспроизведенными, если соблюдены клинические критерии – установлена сопоставимая безопасность и эффективность по отношению к референтному ЛП. При этом, строго говоря, изначально новая соль или новый эфир не могут быть признаны воспроизведенными ЛП, поскольку требуются дополнительные эксперименты, подтверждающие их сопоставимую эффективность и безопасность. Если же такие дополнительные исследования проводятся, то такой ЛП с регуляторной точки зрения автоматически становится гибридным. Однако со временем, после накопления достаточного клинического опыта, подтверждающего отсутствие клинически значимых различий между разными солями или эфирами, возможно признание таких гибридных ЛП воспроизведенными. Таким образом, причисление ЛП к категории воспроизведенных и гибридных зависит в числе прочего от клинического опыта их применения, что также рассматривается уполномоченным органом при регистрации лекарственного средства. Например, изначально при выводе периндоприла аргинина на рынок он рассматривался в качестве гибридного, поэтому потребовались дополнительные доклинические и клинические исследования (сверх простых исследований биоэквивалентности) для подтверждения сопоставимого профиля безопасности и эффективности [6]. В результате первый разработчик был вынужден пойти на дополнительные затраты для получения такого подтверждения, но поскольку сопоставимость клинических профилей была успешно подтверждена, остальные производители аргининовой соли регистрировали свои препараты исключительно по результатам исследования биоэквивалентности, а сама аргининовая соль была признана удовлетворяющей определению воспроизведенного ЛП.

Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой с биофармацевтической точки зрения.

Это еще одно исключение из общего определения воспроизведенного ЛП, которое ограничивается только пероральными лекарственными формами с немедленным высвобождением. В определении ЕЭК введено уточнение «с биофармацевтической точки зрения», которое, на наш взгляд, является несколько лишним, поскольку такие лекарственные формы признаются одинаковыми не столько с биофармацевтической точки зрения, сколько с регуляторной, то есть при регистрации лекарственного средства. Следует отметить, что указанное уточнение отсутствует в оригинальном тексте – в статье 10(2) Директивы 2001/83/EC [5].

Определение гибридного ЛП также позаимствовано из вышеупомянутой Директивы ЕС, а именно из 3 параграфа статьи 10, т. е. оно следует непосредственно за определением воспроизведенного ЛП и гласит, что гибридный ЛП – это ЛП, не подпадающий под [приведенное ранее] определение воспроизведенного ЛП или в отношении которого невозможно подтверждение биоэквивалентности с помощью исследований биодоступности, а также если его действующее вещество, показания к применению, дозировка, лекарственная форма или путь введения отличаются от таковых у референтного ЛП, что требует представления результатов доклинических и (или) клинических исследований [5].

Таким образом, в определенных случаях при подаче заявления о регистрации лекарственного средства, «похожего» на референтный ЛП, необходимо предоставить результаты соответствующих доклинических испытаний или клинических исследований. Подобные заявления о регистрации ЛС будут основываться частично на результатах доклинических испытаний и клинических исследований референтного препарата (результаты которых экстраполируются с помощью исследований биодоступности) и частично на новых/собственных данных, т. е. досье будет смешанным, и чем степень «похожести» меньше, тем, как правило, больше объем новых/собственных данных.

В основе такой «похожести» лежит идентичность активной части молекулы действующего вещества, которая необязательно должна содержаться в самом ЛП перед его введением. Она может образовываться и в результате биотрансформации непосредственно в организме. Например, тенофовира дифосфат образуется как из тенофовира дизопроксила фумарата, так и из тенофовира алафенамида [7]. В таких случаях результаты испытаний и исследований должны соответствовать требованиям к данным, предъявляемым частью I Приложения №1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения ЕАЭС [8] (далее – Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС). Эти требования были заимствованы из части I дополнения I к Директиве 2001/83/EC [5] и являются требованиями, предъявляемыми к регистрационному досье оригинального ЛП.

Предоставление дополнительных данных при регистрации лекарственного средства предусматривается в трех случаях:

  • при отсутствии строгого соответствия определению «воспроизведенный ЛП», например в силу более благоприятного профиля биодоступности при приеме потенциального воспроизведенного ЛП с пролонгированным высвобождением с пищей (испытуемая формуляция более резистентна к агрессивным факторам желудочно-кишечного тракта при приеме препарата с пищей);
  • при невозможности использования исследований биодоступности для подтверждения биоэквивалентности (например, если новый ЛП сверхбиодоступен или если это некоторые препараты для наружного/местного применения);
  • при изменениях действующего вещества, показаний к применению, дозировки, лекарственной формы или пути введения воспроизведенного ЛП по отношению к референтному лекарственному препарату.

В ЕС решение об отнесении новой формы действующего вещества к новому действующему веществу принимается уполномоченными органами в индивидуальном порядке во время экспертизы [9]. Этому вопросу посвящено по меньшей мере два научных руководства EMA [10, 11]. Правилами регистрации ЛС и экспертизы в ЕАЭС также предусмотрена подобная оценка новизны действующего вещества (см. Приложение №9) [8]. Вопрос признания или непризнания новизны важен с точки зрения патентной защиты и признания исключительных прав, поэтому он довольно подробно урегулирован.

Характеристика дополнительных исследований для гибридного ЛП приводится в таблице, содержащейся в разделе 7 части II Приложения 1 к Правилам регистрации и экспертизы Союза [8], однако ее первоисточником является все та же глава 1 тома 2A «Процедуры регистрации» Пояснения для заявителей в

Правилах регулирования обращения ЛП в ЕС [3]. Последняя строка таблицы, характеризующая требования, предъявляемые к формам высвобождения, модифицированным по отношению к референтному препарату, имеется только в европейском документе, в Правилах регистрации ЛС и экспертизы в ЕАЭС ее нет в связи с неурегулированностью вопроса о лекарственных формах с модифицированным высвобождением.

Очевидно, что в зависимости от клинических последствий отличия гибридного ЛП от соответствующего ему референтного ЛП объем требуемых данных может сильно варьировать, ограничиваясь в самых простых случаях оценкой только биодоступности, но требуя обширной доклинической и клинической разработки при новом пути введения или добавлении нового показания к применению. Объем исследований определяется с помощью подхода, основанного на оценке рисков и заключающегося в прогнозируемости последствий модификации для профиля безопасности и эффективности гибридного ЛП.

Атрибуты воспроизведенных ЛП. Неотъемлемые и допустимые характеристики воспроизведенных ЛП

Рассмотрев определения, перейдем к анализу атрибутов воспроизведенных ЛП.

Говоря о неотъемлемых и допустимых характеристиках воспроизведенных ЛП, следует отметить, что подходы США и ЕС различаются. ЕАЭС, как правило, использует подходы ЕС.

Например, в США инсулины и низкомолекулярные гепарины признаны воспроизведенными [12], тогда как в ЕС/ЕАЭС они рассматриваются в качестве биоаналогов [13, 14].

В отношении ЛП для местного применения и местного действия в США проводятся клинические исследования биоэквивалентности по клиническим конечным точкам, поэтому такие лекарственные формы, как мази, признаются воспроизведенными. В ЕС и ЕАЭС считается, что невозможность проведения исследований биоэквивалентности по фармакокинетическим или фармакодинамическим конечным точкам в процессе регистрации лекарственных средств, требует проведения клинических исследований, которые как бы не признаются исследованиями биоэквивалентности, хотя фактически таковыми являются. Именно невозможность проведения стандартных исследований биоэквивалентности (т. е. невозможность изучения биодоступности по фармакокинетическим и фармакодинамическим конечным точкам либо недостаточность такого подхода) в отношении некоторых лекарственных форм для местного применения местного действия обусловила отнесение таких ЛП в ЕС к гибридным. Этот подход фактически действует и в ЕАЭС.

Говоря о местном, или наружном, применении, приведем его формализованное определение, содержащееся в Регламентах о лекарствах для медицинского применения от 2012 г. в действующей редакции Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии [15]: под наружным применением ЛП понимается его применение посредством нанесения на кожу, зубы, слизистую оболочку полости рта, горла, носа, глаз, влагалища или анального канала, если требуется только местное действие и системная абсорбция маловероятна, но не предусматривающее его применение с помощью спрея для горла, спрея для носа, назальной ингаляции и нанесения на зубы либо с помощью пастилок для горла, леденцов для горла, таблеток для горла и назальных капель.
Анализ понятий «оригинальный ЛП» и «референтный ЛП» приводится в рамках обсуждения регуляторных условий регистрации воспроизведенных ЛП.

Неотъемлемые и допустимые характеристики воспроизведенных ЛП

Перейдем непосредственно к рассмотрению неотъемлемых и допустимых характеристик воспроизведенных лекарственных средств с позиций законодательства ЕС и ЕАЭС [3]. Можно выделить 8 критериев, которые должны быть соблюдены для возможности регистрации лекарственного средства в качестве воспроизведенного. Рассмотрим каждый из них более подробно.

Критерий 1: способ получения

Чтобы считаться воспроизведенным, действующее вещество ЛП должно быть получено путем химического синтеза. Таким образом, согласно подходам ЕС и ЕАЭС, воспроизведенными не могут считаться биологические ЛП, ЛП растительного или животного происхождения, гомеопатические ЛП, другие действующие вещества, в недостаточной степени охарактеризованные с химической точки зрения.

Разделение действующих веществ на полученные путем химического синтеза и полученные другим способом объясняется именно степенью химической охарактеризованности, а значит, возможностью получения на постоянной основе действующего вещества с высокооднородными свойствами. Такому требованию обычно удовлетворяют низкомолекулярные действующие вещества, полученные путем химического синтеза. К ним, как правило, удается применить подход биоэквивалентности, поскольку сопоставимость их клинических свойств можно подтвердить, оценивая исключительно биодоступность.

Вещества биологического или растительного происхождения нередко требуют проведения дополнительных исследований, а оценка биоэквивалентности либо невозможна (как в отношении растительных препаратов), либо недостаточна (как в отношении биологических препаратов), поскольку, помимо абсорбции, клинические характеристики биологических веществ могут различаться под влиянием других фармакокинетических процессов, а также иммуногенности.

Говоря о степени химической охарактеризованности, целесообразно отметить т. н. небиологические сложные лекарства (non-biologic complex drugs), к которым сегодня относят нанолекарства, включая липосомальные препараты, препараты на основе блок-сополимерных мицелл и препараты коллоидного железа для внутривенного введения, а также глатирамоиды. Несмотря на то что в целом многоисточниковые небиологические сложные лекарства относят к воспроизведенным, они требуют проведения дополнительных доклинических и (или) клинических исследований, что, как правило, переводит их в группу гибридных ЛП, либо эти препараты требуют сложного комплекса фармацевтических испытаний для подтверждения фармацевтической эквивалентности в целях государственной регистрации лекарственных средств.

Говоря о химическом синтезе, целесообразно отметить проект нового руководства FDA, опубликованный в октябре 2017 г. и посвященный ряду высокоочищенных синтетических пептидных ЛП, референтные препараты которых получены по технологии рекомбинантной ДНК [16]. FDA считает, что современные технологии синтеза и установления характеристик достигли таких высот, что такие пептидные лекарственные вещества, как глюкагон, лираглутид, несиритид, терипаратид и тедуглутид, полученные путем химического синтеза, допустимо регистрировать по воспроизведенному пути. Данный пример еще раз свидетельствует о том, что конструкция «воспроизведенный ЛП» является регуляторной и зависит от научного и технического прогресса.

Критерий 2: степень совпадения действующего вещества

Действующее вещество воспроизведенного ЛП должно совпадать с действующим веществом оригинального ЛП. Однако ЛП, содержащий соль, простой или сложный эфир, комплекс, производное действующего вещества, отличные от действующего вещества оригинального ЛП, может быть признан воспроизведенным в процессе регистрации лекарственного средства, если его модифицированное действующее вещество не отличается по профилю безопасности и эффективности от исходного действующего вещества оригинального ЛП, т. е. в этом случае совпадают только действующие начала [therapeutic/active moiety]. Данный вопрос мы подробно рассмотрели ранее. Таким образом, если ЛП, содержащий модифицированное вещество, отличается по профилю безопасности и эффективности от оригинального ЛП, содержащего немодифицированное вещество, требуется проведение дополнительных исследований при регистрации лекарственного средства, что автоматически переводит такой препарат, содержащий модифицированное действующее вещество, в категорию гибридных. Более того, если такой препарат является первым ЛП, содержащим модифицированное действующее вещество, то он, как правило, по умолчанию признается гибридным и требующим проведения дополнительных исследований и испытаний при регистрации ЛС, поскольку в отсутствие экспериментальных данных нельзя сделать заключение об эквивалентной безопасности и эффективности. Такая необходимость напрямую вытекает из принципа, заложенного фармацевтическим законодательством и состоящего в том, что препарат является небезопасным и неэффективным, пока не доказано обратное. Бремя доказывания ложится на разработчика такого ЛП [5].

Критерий 3: лекарственная форма

Лекарственная форма воспроизведенного ЛП должна совпадать с лекарственной формой оригинального ЛП. Однако в определенных случаях регистрации ЛС допустимы различия при совпадении пути введения. Целесообразно сначала привести определение лекарственной формы, обратившись к документу «Стандартные термины» Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения [17]. Итак, лекарственная форма (pharmaceutical dose form или dosage form) – это физическое воплощение препарата, содержащего активный ингредиент и неактивные ингредиенты, доставляемые пациенту. При этом важно отметить, что лекарственная форма относится как к вводимой форме дозирования, так и к производимой форме дозирования, которые могут отличаться, например: лиофилизат для приготовления раствора и раствор, готовый к введению. Следует отметить, что определение лекарственной формы, содержащееся в Федеральном законе от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – ФЗ-61) [18], а также в Номенклатуре лекарственных форм ЕАЭС [2], является некорректным и не позволяет уяснить суть этого термина.

С точки зрения биоэквивалентности, важно оценить лекарственную форму, вводимую в организм человека, а не содержащуюся в первичной упаковке, поскольку в случае, когда лекарственная форма препарата требует дополнительных манипуляций для введения, например разведения или растворения, содержащуюся в первичной упаковке форму следует признать промежуточным продуктом. Соблюдение критериев воспроизведенности, а также критериев биовейвера при регистрации лекарственных средств надлежит оценивать именно для формы, вводимой в организм. При этом важно помнить о следующем: если в информации о препарате указано, что в окончательной своей форме препарат образует истинный раствор, то необходимо подтвердить, что приготовление ЛП приводит к получению такого истинного раствора, а также валидировать процесс приготовления, поскольку если образуется суспензия, то, к примеру, биовейвер, применимый для истинных растворов, недопустим в целях регистрации ЛС.

Вместе с тем в ряде случаев при регистрации ЛС воспроизведенность признается и при несовпадении лекарственных форм воспроизведенного и оригинального препаратов. Однако в этом случае должно быть совпадение пути введения [3]. Такое исключение сделано в отношении лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением. Например, капсулы и таблетки топирамата признаются воспроизведенными, если выполнены остальные критерии воспроизведенности [1, 5].

Критерий 4: возможность оценки биодоступности

Должна быть возможность оценки биодоступности действующего вещества при регистрации лекарственных средств. Данный критерий подразумевает две возможности: действующее вещество должно быть охарактеризовано физико-химически и поддаваться определению, либо должна быть возможность оценки фармакодинамического эффекта. Если вследствие физико-химических или аналитических причин оценка биодоступности по фармакокинетическим конечным точкам невозможна, такой препарат по европейскому и евразийскому законодательству признается гибридным [1, 5]. По этим причинам большинство форм для наружного применения, отличных от истинных растворов, признаются в ЕС гибридными. Таковыми они должны признаваться и в ЕАЭС. Не следует при этом забывать, что для некоторых препаратов, например топических кортикостероидов, возможна оценка биодоступности по фармакодинамической конечной точке (степени вазоконстрикции сосудов кожи).

В США считается, что биодоступность можно оценить с помощью клинической конечной точки, т. е. такой подход в США применим в отношении воспроизведенных ЛП. Таким образом, проблема отнесения ЛП к воспроизведенным и гибридным имеет понятийно-терминологическую составляющую в процессе регистрации ЛС.

Критерий 5: различия во вспомогательных веществах

Различия во вспомогательных веществах не должны приводить к клиническим отличиям от оригинального ЛП. Это означает, что воспроизведенный ЛП должен содержать изученные вспомогательные вещества, ранее применявшиеся при таком же пути введения, в таких же или сопоставимых количествах, у такой же популяции и при такой же продолжительности экспозиции. В идеале качественный и количественный состав вспомогательных веществ должен быть максимально близок к оригинальному, однако во многих случаях это недостижимо. Если воспроизведенный препарат содержит новые вспомогательные вещества, в т. ч. новые для данного пути введения или данной целевой популяции (например, для детей) и т. д., то могут потребоваться дополнительные исследования в целях регистрации лекарственного средства. Следует отметить, что в зависимости от пути введения требования к составу вспомогательных веществ могут различаться. Так, для парентеральных и офтальмологических лекарственных форм, если препарат заявлен в качестве воспроизведенного, FDA допускает различия только в составе консервантов и антиоксидантов, в противном случае требуются дополнительные исследования безопасности и эффективности [19]. В случае других лекарственных форм, как правило, отсутствуют столь жесткие рамки, вместе с тем, если препарат претендует на биовейвер по биофармацевтической классификационной системе, профиль вспомогательных веществ должен быть сопоставим в высокой степени [1, 20, 21].

Критерий 6: показания к применению

Показания к применению воспроизведенного ЛП должны совпадать с показаниями к применению оригинального ЛП, либо их перечень должен быть у́же, если показания защищены патентом. Если испытуемый препарат по отношению к оригинальному имеет дополнительные показания, то требуется провести соответствующий комплекс доклинических и клинических исследований при регистрации лекарственного средства, обосновывающих дополнительные показания или модификацию существующих, включая расширение популяции. В этом случае препарат становится гибридным.

Критерий 7: доступность референтного ЛП

Оригинальный или референтный ЛП должен быть доступен, т. е. присутствовать на фармацевтическом рынке, чтобы можно было провести сравнительные испытания на биодоступность для регистрации лекарственного средства. Следует отметить, что для некоторых видов биовейверов не требуется проводить исследования биодоступности при регистрации лекарственного средства, однако нужно помнить о норме, содержащейся в Правилах исследования биоэквивалентности ЛП Союза и гласящей, что референтный и воспроизведенный ЛП не должны отличаться по количественному содержанию действующего вещества, определенному с использованием аналитической методики разработчика воспроизведенного ЛП, более чем на 5%, что предполагает проведение параллельных испытаний, а значит, и доступность референтного ЛП. В отсутствие референтного/оригинального ЛП на рынке придется искать другие основания для регистрации ЛС, т. е. воспроизведенный путь невозможен.

Критерий 8: профиль примесей

Профиль примесей воспроизведенного ЛП должен быть не хуже, чем у референтного ЛП. В противном случае для регистрации ЛС потребуются дополнительные исследования квалификации профиля примесей, включая исследования общетоксических свойств, генотоксичности, фармакологической безопасности и даже репродуктивной токсичности и канцерогенности.

Заявитель в регистрационном досье обязан обосновать, а эксперт при проведении экспертизы должен оценить соблюдение всех этих критериев для возможности регистрации ЛП в качестве воспроизведенного.

Напишите нам

Ваше имя

Ваш телефон

Ваш e-mail

Выберите тему

Ваше сообщение